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AD生物標志物水平的改變常發(fā)生于前臨床期。除影像學檢查外，腦脊液 (Cerebrospinal Fluid, CSF) 生化分析也是 AD 篩查的常用手段^[1]。臨床研究中積累的數(shù)據(jù)顯示，阿爾茨海默病(AD) 腦脊液(CSF) 生物標志物淀粉樣β(Aβ42)、總tau(T-tau)和磷酸化tau(P-tau)，是反映AD病理生理學的關鍵因素^[2]，相當多AD患者CSF檢查可發(fā)現(xiàn)Aβ42的含量下降，而總tau和磷酸化tau (p-tau) 含量上升^[3,4]。

CSF神經絲輕鏈蛋白 (Neurofilament Light-chain, NF-L) 是一種新興的生物標志物。NF-L在生理條件下分布于神經細胞內部。因此，釋放到CSF中NF-L的異常增加被認為可以用來指示所有原因造成的神經細胞變性^[3,4]。

BDNF 是一種關鍵的神經營養(yǎng)分子，已被證明可增強突觸可塑性并改善學習和記憶。在AD的背景下，BDNF耗竭與tau磷酸化、Aβ積累、神經炎癥和神經元凋亡有關。隨著疾病的進展，AD患者的大腦，血液和腦脊液(CSF) 中的BDNF水平降低。此外，較高的血清BDNF水平與AD患者認知功能的改善相關。這些發(fā)現(xiàn)引起了人們對BDNF作為AD診斷或治療的潛在生物標志物的興趣^[5]。

AD7c-NTP作為一種潛在的 AD（阿爾茲海默病 ） 生物標志物，其在 AD早期的皮質神經元、腦組織、腦脊液和尿液中出現(xiàn)聚集或升高，與癡呆的嚴重程度呈正相關，對 AD的診斷具有較高的靈敏度和特異度；其中尿液 AD7c-NTP檢測的無創(chuàng)、成本低、易獲取等特點使臨床大規(guī)模推 廣 實 施 更 加 方 便。AD7c-NTP 與tau 蛋白、Ａβ蛋白等生物標志物聯(lián)用具備較大的臨床應用優(yōu)勢，但目前有關 AD7c-NTP在 AD 退行性變中的作用機制及其生理病理功能尚不明確，且無完善的生物標志物定量檢測手段及明確的臨界值范圍，這是未 來 實 現(xiàn)AD早期診斷的突破口^[6]。

β-位點淀粉樣前體蛋白(APP) 切割酶1(BACE1) 是一種I型跨膜天冬氨酸蛋白酶，在大腦中廣泛表達，特別是在神經元、少突膠質細胞和星形膠質細胞中。在人AD腦提取物中發(fā)現(xiàn)了高濃度高酶活性的BACE1（可能反映了基因表達水平）。此外，在轉基因AD小鼠模型和AD病人腦中，在靠近Aβ 斑塊的神經炎性營養(yǎng)不良中也發(fā)現(xiàn)了相對較大的BACE1積累^[7]。

參考文獻

[1] Alzheimer’s Association. 2020 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement, 2020,16(3):391-460.

[2] Blennow K., Zetterberg H., et al. Biomarkers for Alzheimer's disease: current status and prospects for the future. J Intern Med. 2018 Dec;284(6):643-663.

[3] Bridel C., van Wieringen W.N., Zetterberg H., et al. Diagnostic Value of Cerebrospinal Fluid Neurofilament Light Protein in Neurology: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Neurol,2019;17(7).

[4] Mielke M.M., Syrjanen J.A., Blennow, K., Zetterberg H., Vemuri P., et al. Plasma and CSF neurofilament light: Relation to longitudinal neuroimaging and cognitive measures. Neurology, 2019;93:252-260.

[5]Gao L., et al. Brain-derived neurotrophic factor in Alzheimer’s disease and its pharmaceutical potential. Transl Neurodegener. 2022; 11: 4.

[6]Zhang J Jr., et al. A literature review of AD7c-ntp as a biomarker for Alzheimer's disease. Ann Indian Acad Neurol. 2013 Jul;16(3):307-9.

[7]Hampel H., et al. β-Secretase1 biological markers for Alzheimer's disease: state-of-art of validation and qualification. Alzheimers Res Ther. 2020 Oct 16;12(1):130.